Projekt

„Therapie Autoantikörper-vermittelter Krankheiten“
(Proteasom-Inhibitoren zur Therapie Autoantikörper-vermittelter Krankheiten: Präklinische Untersuchungen von Kombinationstherapien zur Vorbereitung klinischer Studien)

Hintergrund

Antikörper-vermittelte Erkrankungen wie Myasthenia gravis, autoimmune Hämolyse und systemischer Lupus erythematodes (SLE) stellen eine therapeutische Herausforderung dar. Wesentlicher Grund für häufig unzureichendes Therapieansprechen dürfte die Synthese pathogener Antikörper durch langlebige Plasmazellen sein, die gegenüber konventionellen Behandlungsverfahren weitgehend resistent sind. Wir zeigten kürzlich, dass der zur Therapie des multiplen Myeloms und Mantelzelllymphoms zugelassene Proteasominhibitor Bortezomib in Lupusmausmodellen kurz- und langlebige Plasmazellen effizient depletiert, die Autoantikörpertiter rasch senkt, die Lupus-Nephritis bessert und die Überlebenszeit der Tiere erheblich verlängert. Erste individuelle Heilversuche bei therapierefraktären Patienten mit SLE verliefen sehr viel versprechend.

Ziele

Zur Vorbereitung einer klinischen Studie zum Einsatz von Proteasominhibitoren bei therapierefraktären SLE-Patienten sollen Fragen nach synergistischen Kombinationstherapien im Lupusmausmodell beantwortet werden:

1. Welchen Einfluss hat eine bei der aktiven Lupusnephritis unverzichtbare Glucosteroidgabe vor, gleichzeitig mit oder nach Bortezomib-Applikation auf die Effizienz der Plasmazelldepletion und auf den Krankheitsverlauf?
2. Welche Chancen und Risiken birgt die Kombinationstherapie mit dem bei SLE häufig eingesetzten und in vitro synergistischen Antimalariamittel Chloroquin?
3. Ist ein neuer, weniger toxischer Proteasominhibitor, der sich derzeit in der präklinischen Phase befindet, ähnlich effizient wie Bortezomib zur Plasmazelldepletion und Lupustherapie?
4. Ein Studienprotokoll für die klinische Prüfung beim SLE wird erstellt.

Vorgehensweise

In den Lupusmausmodellen der NZB/W-F1 und der MRL/lpr-Mäuse werden Proteasominhibitoren allein und in Kombination mit Glucosteroiden oder Chloroquin behandelt. Die Effekte auf die Depletion autoreaktiver Plasmazellen in Milz und Knochenmark und auf den Krankheitsverlauf werden verglichen.