Projekt

„RNA-reprogrammierte T-Zellen – der Schritt aus dem Reagenzglas in den Patienten“

Hintergrund

CD8+ zytotoxische T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Tumorwachstums. Die Immuntherapie zur Behandlung von Krebs durch den Transfer von autologen, tumorspezifischen T-Zellen wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass nur aus einem Bruchteil der Patienten funktionelle, hochavide, tumorspezifische T-Zellen isoliert werden können. Außerdem ist die Lebensspanne dieser T-Zellen begrenzt und ihre Vermehrung zu therapeutisch anwendbaren Mengen oft nicht möglich. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, können beliebige T-Zellen durch die Übertragung von tumorspezifischen Rezeptoren mit der entsprechenden Spezifität ausgestattet („reprogrammiert“) werden. Dabei können entweder natürliche T-Zell-Rezeptoren (TCR) oder chimäre Antigenrezeptoren (CAR) verwendet werden. Somit können auch Patienten behandelt werden, die keine eigene Immunantwort gegen ihren Tumor ausbilden konnten. Bisher wurden retrovirale Transfektionssysteme hierzu verwendet. Die dadurch verursachte dauerhafte genetische Veränderung der T-Zellen kann jedoch von Nachteil sein, wenn etwa eine unbeabsichtigte (Kreuz-) Reaktivität des verwendeten Rezeptors zu Autoimmunität führt, wie es kürzlich in einer klinischen Studie mit Nierenzellkarzinom-Patienten und einem G250-spezifischen CAR beobachtet wurde.

Ziele & Vorgehensweise

Ein neuer, innovativer Ansatz, bei dem die Risiken der retroviralen Transfektion vermieden werden, besteht in der Elektroporation der T-Zellen mit mRNA, die für die Rezeptoren kodiert werden. Ziel dieses Projekts ist die Etablierung der Technologie zur Rezeptor-mRNA-Elektroporation in T-Zellen in der Menge und Qualität, die zur klinischen Anwendung benötigt wird. In direkter Vorbereitung einer klinischen Phase-I-Studie sollen dabei ein TCR und ein CAR verwendet werden.
Das Projekt umfasst dabei die …

1. Etablierung eines GMP-konformen Protokolls zur Isolation, Vermehrung und Elektroporation von T-Zellen in Mengen, wie sie zur klinischen Anwendung benötigt werden.
2. Kontrolle der Rezeptor-RNA-elektroporierten T-Zellen in Bezug auf zytotoxische Funktion, Phenotyp, Zytokinproduktion und die Fähigkeit zum Eindringen in verschiedene Gewebe.
3. Transformation der Ergebnisse in ein klinisches Protokoll für einen Rezeptor (entweder TCR oder CAR) oder eine Kombination aus mehreren.

• Projektstatus 2011