Projektleitung:

Professor Dr. med. Matthias Mack
Universitätsklinikum Regensburg
Innere Medizin II
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
D – 93053 Regensburg

Tel: 00 49 / (0)9 41 / 9 44 – 73 15
Fax: 00 49 / (0)9 41 / 9 44 – 73 02
matthias.mack@klinik.uni-regensburg.de
www.uniklinikum-regensburg.de

 

Projekt

„Entwicklung von humanisierten blockierenden monoklonalen Antikörpern gegen IL-3 zur Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis“

Hintergrund

Die Rheumatoide Arthritis ist eine häufige Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 30 / 100.000 Personen und einer Prävalenz von etwa 1%. Die Therapie der Rheumatoiden Arthritis besteht aus Steroiden, DMARDs (z.B. Methotrexat) und Biologika (z.B. Antikörper gegen TNF, IL-6-Rezeptor oder B-Zellen). Trotz einer Vielzahl an zur Verfügung stehenden Medikamenten ist bei ca. 20% der Patienten keine zufrieden stellende Behandlung möglich. Zusätzlich bereiten Nebenwirkungen der aktuellen Therapie Probleme (besonders Infektionen und Tumorentstehung).
Wir konnten kürzlich im Tiermodell zeigen, dass Basophile Granulozyten eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Arthritis spielen. Basophile Granulozyten reichern sich in den entzündeten Gelenken an und setzen nach Aktivierung große Mengen an IL-6 und anderen Substanzen frei, die wesentlich für die Entstehung der Gelenkentzündung verantwortlich sind. Einer der wichtigsten Aktivatoren für Basophile Granulozyten ist dabei IL-3, das besonders in der Frühphase der Gelenkentzündung exprimiert wird. IL-3 induziert eine starke IL-6 Produktion in Basophilen Granulozyten und verlängert erheblich ihre Lebensspanne. Im Tiermodell konnten wir zeigen, dass die Aktivierung von Basophilen Granulozyten, insbesondere mit IL-3, zu einer deutlichen Verschlechterung der Gelenkentzündung führt. Im Gegensatz erreicht man durch Hemmung von IL-3 eine signifikante Verbesserung der Arthritis mit Abnahme der Entzündungszellen und der proinflammatorischen Zytokine (z. B. IL-6) im Gelenk. Auch bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis konnten wir Basophile Granulozyten und erhöhte IL-3 Spiegel in der Synovialflüssigkeit nachweisen.
Diese Daten legen nahe, dass die Hemmung von IL-3 ein viel versprechender neuer Therapieansatz für die Rheumatoide Arthritis sein könnte, insbesondere aufgrund der Tatsache, dass die Blockade von IL-3 oder das völlige Fehlen von IL-3 im Tiermodell zu keinen wesentlichen Nebenwirkungen oder einem ungünstigen Phänotyp der Mäuse führt.

Ziele

Ziel des Projektes sind die Herstellung von hochaffinen blockierenden Antikörpern gegen humanes IL-3 und die Charakterisierung dieser Antikörper im Hinblick auf eine Inhibition der IL-3 induzierten Aktivierung von Basophilen Granulozyten. Nach Auswahl eines geeigneten Antikörpers wird dieser in Kollaboration mit einem kommerziellen Partner humanisiert und für klinische Studien zur Verfügung gestellt.

Vorgehensweise

BALB/c Mäuse werden mit humanem IL-3 immunisiert und monoklonale Antikörper gegen IL-3 gewonnen. Die Antikörper werden in vitro auf ihre Affinität und blockierenden Eigenschaften vor allem in Bezug auf Aktivierung von Basophilen Granulozyten untersucht. Ein geeigneter Antikörper wird ausgewählt und in Zusammenarbeit mit einem kommerziellen Partner humanisiert und in vitro charakterisiert.

Bayerisches Immuntherapie-Netzwerk