Projekt

„Eine translationelle Perspektive für immunstimulatorische RNA-Oligonukleotide zur Therapie des Kolonkarzinoms: Optimierung der Delivery-Technologie“

Hintergrund

Synthetische Oligonukleotide aktivieren Immunantworten über mehrere Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Wir haben kürzlich die Rezeptoren für Doppelstrang-RNA-Oligonukleotide und 5’-Triphosphat-RNA-Oligonukleotide beschrieben. Wir konnten zeigen, dass RNA-Oligonukleotide starke zytotoxische T-Zellantworten und antitumorale NK-Zellantworten hervorrufen können. Dies unterstreicht ein wichtiges therapeutisches Potenzial für diese Oligonukleotide als Induktoren von Immunantworten gegen Krebs. Durch die Aktivierung sowohl von T-Zellen als auch von NK-Zellen stimulieren RNA-Oligonukleotide zwei wichtige Effektor-Zelltypen der antitumoralen Immunabwehr. Diese duale Aktivierung kann die Entwicklung von immunresistenten Tumorzellen hemmen und dadurch die Wirksamkeit immuntherapeutischer Strategien erhöhen.

Ziele

Ein Hindernis für die klinische Applikation immunstimulatorischer RNA-Oligonukleotide ist die Notwendigkeit eines effizienten Trägersystems für die RNA. Die systemische Applikation von Nukleinsäuren führt zudem zu einer unspezifischen und generalisierten Aktivierung des Immunsystems, die schädlich sein kann. In dieser translationellen Studie werden wir die Wirkung von Trägersystemen für RNA-Oligonukleotide auf antitumorale Immunantworten in einem murinen Modell für das Kolonkarzinom untersuchen. Die Identifizierung des Trägersystems mit der höchsten Effizienz wird eine schnelle Translation dieser Technologie in eine klinische Studie für Patienten mit Kolonkarzinom ermöglichen.

Vorgehensweise

Wir werden die Wirksamkeit von drei Trägersystemen für RNA-Oligonukleotide vergleichen: Polyethylenimin (PEI), Lipid-basierte- und Gelatine-basierte Nanopartikel. Dabei werden RNA-Oligonukleotide eingesetzt, die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems aktivieren: den endosomalen Toll-like-Rezeptor 7 und die zytoplasmische Helikase RIG-I. Die induzierte antitumorale Immunantwort wird durch Messung von T-Zellantwort, Antikörperantwort und NK-Aktivierung charakterisiert. Wir werden weiterhin die Wirksamkeit dieser Trägersysteme in einem murinen Kolonkarzinom-Modell vergleichen. Die synthetischen Oligonukleotide sowie die Trägersysteme können unter GMP-Bedingungen hergestellt werden, so dass die erwarteten präklinischen Ergebnisse rasch in eine klinische Studie umgesetzt werden können

• Projektstatus 2011